获得性血友病A（Acquired Hemophilia A，AHA）是一种由于循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）自身抗体导致FⅧ活性降低的获得性出血性疾病^[1]。AHA出凝血筛查以孤立性的活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长为特征^[1]。导致APTT延长的原因有多种，包括凝血因子缺乏、存在狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）或凝血因子抑制物等。不同原因的诊疗方案不同，往往也有着不同的出血或血栓风险^[2]。临床医生若能尽早甄别患者APTT延长的原因，对患者的诊疗将带来极大的益处。

凝固曲线波形分析（clot waveform analysis，CWA）是指对整个凝血测定过程中产生的光学波形进行分析，在检测系统以透射率为采集信号的情况下，CWA在此基础上分别对其进行一阶求导和二阶求导以得到更多关于血浆样品整个凝血过程的计算参数^[3]。临床应用表明，CWA参数在新冠肺炎患者凝血状态的评估、A型血友病患者临床表型的判断以及直接口服抗凝药的监测等应用中具有一定价值^[4-5]。

本文报道一例APTT延长的疑难病例：通过CWA-APTT参数提供的关键证据，整合临床表现、APTT纠正试验、狼疮抗凝物、因子活性及抑制物检测，最终成功诊断一例AHA。

案例经过

王某某，男，82岁，以“肢体无力伴间断心慌、气短1周，加重1天。”为主诉入院。

现病史：患者1周前无明显诱因出现肢体无力，伴间断心慌、气短，伴双下肢肿胀，无其他伴随症状。后患者症状持续存在，程度及性质基本同前，患者及家属未予重视，未行系统诊治。1天前患者上述症状较前加重，现为求系统治疗遂来我院，门诊按“脑血管病”收入我科。

既往史：13余年前诊出“冠心病”，老年性痴呆病史5年。心律失常（窦性心律不齐）病史，未治疗；脑梗死病史9年，长期服用药物；慢性胃炎病史3年，间断服用制酸剂；发现血小板减低半年，躯干及肢体间断瘀斑。

查体：T 36.5℃，P80次/分，R20次/分，BP130/ 80mmHg，65.0kg神志清，精神差，语言欠流利，高级皮层功能粗测下降，双侧额纹正常，眼裂等大，双侧鼻唇沟对称存在。四肢肌力4-级，肌张力正常，双侧共济运动欠稳准。病理征、脑膜刺激征阴性。

主要实验室检查：

血常规：

白细胞：7.9×10*9/L；红细胞：3.96×10*12/L；血红蛋白：137g/L；血小板：201×10*9/L

血凝：

诊疗思路

患者起初因肢体无力，脑血管病就诊于我院神经内科，因查出APTT孤立性延长，请血液科会诊，经再次询问病史了解到，患者近一年来反复查血凝常规提示APTT延长，且反复出现皮肤黏膜出血症状，未予以重视。我科在首次审核结果发现其单独APTT延长时，首先排除了标本的质量问题，因科室有既往研究凝固曲线的经验，且利用391例表观健康人标本建立了基于沃芬ACL TOP平台的凝血常规CWA参数参考区间^[6]，见表1。

表1 凝血常规CWA参数参考区间

导致APTT延长的原因包括凝血因子缺乏、存在LA或凝血因子抑制物等。在结合患者临床表现的前提下，我们课题组的前期研究发现，APTT-CWA参数对AHA患者的诊断效能较高（AUC均>0.900），且APTT-Min1和APTT-Max2也可用于对AHA和LA阳性伴APTT延长患者的鉴别（AUC分别为0.660、0.700），APTT-Max2对鉴别AHA和LA阳性伴APTT延长患者具有较好的诊断价值，我们还建立了APTT-Max2的截断值：若患者的APTT-Max2>-121.595，则高度怀疑患者是凝血因子抑制物导致的APTT延长，APTT‑Max2 <-121.595提示可能LA阳性^[6]。

因此立即查看患者的凝固曲线波形，发现其APTT波形不同于正常人的波形（见图1）：一阶导数曲线出现类似双峰的峰形，二阶导反应过程不稳定，据文献报道^[7]，在因子抑制物或狼疮抗凝物阳性等患者中均有见到APTT一阶或二阶导数曲线出现双相波形，我们进一步对患者的CWA-APTT参数进行分析：Min1: 398，Min2: 17.793，Max2：-7.141，远超出本室建立的CWA参考区间。再结合其APTT-Max2结果为-7.141>-121.595，见图2。因此根据CWA的分析中高度怀疑患者是因为存在凝血因子抑制物而导致的APTT延长。

图1 正常人的CWA反应曲线

图2 患者的CWA反应曲线

基于以上的分析，实验室快速做了APTT纠正试验，患者APTT即刻和孵育后均不纠正，提示存在时间和温度依赖性抑制物，见图3；加做抗磷脂抗体、自身抗体谱检测后，除抗核抗体1:100±外，其余结果均阴性，见图4-6。

图3 患者APTT纠正试验结果

图4 患者LA检测结果

图5 患者抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体结果

图6 患者自身抗体谱结果

由于我院尚未开展凝血因子活性及其抑制物检测，遂外送第三方，结果反馈患者FVIII、FIX、FXI、FXII均降低，其中FVIII活性为0%，FVIII抗体滴度212.5BU（Bethesda法），见图7和图8。

图7 患者外送凝血因子活性结果

图8 患者外送凝血因子抑制物结果

至此，患者因存在FVIII抑制物致APTT孤立性延长的诊断成立。

案例总结

APTT延长是检验科经常遇到的情况，结合特定的检测可以帮助鉴别APTT延长的原因。CWA是常规凝血试验报告“幕后”的真实反应参数。本课题组在省科技攻关项目的支持下，在我院开展的CWA单中心、小样本临床应用表明，结合患者临床表现，APTT-CWA有助于AHA和LA阳性患者的鉴别，且APTT-Max2对鉴别AHA和LA阳性伴APTT延长患者具有较好的诊断价值。这为未开展特殊项目检测的基层实验室快速识别APTT延长原因提供了一种简便快捷的方法。然而，目前，CWA的标准化问题仍是一大挑战，不同凝血检测平台的CWA参数不同^[8]，正常人群的参考区间亦不同^[6,9]。因此，未来CWA的应用仍需要多中心大样本的系列研究才能进一步确定其临床价值。

本文作者

闫彬

医学硕士，主管技师，毕业于苏州大学临床检验诊断学血栓与止血方向，从事血栓与止血的基础研究和临床应用工作8年。

2025年6月完成在中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）进修，现任职于河南省南阳市中心医院医学检验科，负责科室出凝血检测、临床沟通及科研工作。

近五年，主持省部级科研课题3项，市厅级1项，以第一作者发表SCI 1篇，中华系列及中文核心6篇，以第一完成人获河南省医学科技进步二等奖1项。

先后受邀在中华医学会检验年会（2023年）、亚太检验医学联合会APFCB（2024年）、国际血栓与止血大会ISTH（2025年）上做口头报告，分享学术成果。

参考文献

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组. 获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）[J]. 中华血液学杂志,2021,42(10):793-799.

[2]中国研究型医院学会血栓与止血专委会. 活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识[J]. 中华检验医学杂志,2021,44(8):690-697.

[3]Wada H, Matsumoto T, Ohishi K, et al. Update on the Clot Waveform Analysis[J]. Clin Appl Thromb Hemost,2020,26:1076029620912027.

[4]徐佳,王玲玲,李琦. 凝固曲线波形分析的临床应用[J]. 中华检验医学杂志,2021,44(12):1199-1202.

[5]Fan BE, Ng J, Chan SSW, et al. COVID-19 associated coagulopathy in critically ill patients: A hypercoagulable state demonstrated by parameters of haemostasis and clot waveform analysis[J]. J Thromb Thrombolysis,2021,51(3):663-674.

[6]闫彬,崔梦超,温媛媛,等. 凝固曲线波形分析参数参考区间的建立及其在鉴别获得性血友病A及狼疮抗凝物阳性中的应用[J]. 中华检验医学杂志,2025,48(3):371-377.

[7]Matsumoto T, Wada H, Fujimoto N, et al. An Evaluation of the Activated Partial Thromboplastin Time Waveform[J]. Clin Appl Thromb Hemost,2018,24(5):764-770.

[8]Wada H, Shiraki K, Matsumoto T, et al. Clot Waveform Analysis for Hemostatic Abnormalities[J]. Ann Lab Med, 2023;43(6):531-538.

[9]孙胜利,陈倩,张建平,等. 凝血四项凝固曲线波形分析参数参考区间的建立及临床应用[J]. 中华检验医学杂志,2020,43(10):1008-1013.