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辗转就医终确诊——凝血因子Ⅷ抑制物定量检测助力获得性血友病A诊断

九月 11, 2026

前言

凝血功能障碍的病因构成错综复杂，而厘清病因属遗传性抑或获得性是临床诊疗路径中的首要决策节点。血友病A（HA）与获得性血友病A（AHA），两者虽仅一词之差，但其发病机制与治疗策略截然不同：HA系由凝血因子Ⅷ（FⅧ）基因发生突变导致患者体内FⅧ缺乏所致的一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，治疗以FⅧ替代疗法为主；而AHA是一种由于循环血中出现抗FⅧ自身抗体导致FⅧ活性（FⅧ:C）降低的获得性出血性疾病，其治疗原则为去除诱因及治疗原发病、及时治疗及预防出血和尽早开始免疫抑制治疗。若将AHA误诊为HA并予以FⅧ替代治疗，不仅无法达到止血目的，反而可能因抑制物滴度升高而加重病情，甚至诱发致命性出血。

针对活化部分凝血活酶时间（APTT）孤立性延长且FⅧ:C孤立性降低的患者，在初步筛查排除血管性血友病等相关疾病后，如何进一步鉴别HA与AHA？FⅧ抑制物定量检测正是完成这一鉴别诊断的核心手段之一。其不仅可用以明确抑制物滴度，为AHA提供确诊依据，亦对HA/AHA的疾病评估与疗效监测具有重要指导意义。本文通过一例AHA患者的诊疗过程，与各位同道共同探讨FⅧ抑制物定量检测在AHA诊断中的核心临床价值。

【案例思考】

患者，男性，38岁，某年9月初无明显诱因下出现右侧膝关节肿痛、左侧手臂肿痛，伴局部皮温升高及皮下片状淤血，遂至某市中心医院就诊。入院后实验室检查示APTT明显延长，FⅧ:C仅0.6%。该院血液科据此诊断该患者为HA，予以输注新鲜冰冻血浆等对症治疗，但患者症状未见明显改善。住院期间，患者于采血操作后出现左上肢进行性肿胀，继而形成水疱并逐渐增大、破溃。该院评估病情后认为肢体坏死风险极高，建议行截肢术以挽救生命。患者及其家属为争取保肢机会，转诊至我院。

入院后，我院立即启动多学科协作机制，由检验科、急诊科、血液科、骨科、影像科联合会诊。医师系统采集了患者的家族史及既往出血史——患者既往体健，否认出血性疾病家族史及手术史，平素无异常出血表现。结合外院检查结果，会诊专家一致认为：不支持HA诊断，高度怀疑AHA。

疑点一：发病年龄与既往史不支持。

HA是X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。重型（FⅧ:C＜1%）患者自幼可有自发性出血。本例患者38岁，既往体健，否认出血性疾病家族史及手术史，平素无异常出血表现。

疑点二：临床表现不符。

HA患者的临床表现主要为关节、肌肉和深部组织出血，而AHA患者最常见的出血部位是皮下出血，其多为自发性，亦可发生在手术/侵入性检查后。本例患者表现为皮下片状淤血，且于采血操作后出现左上肢进行性肿胀，继而形成水疱并逐渐增大、破溃。

疑点三：替代治疗效果不佳。

未产生抑制物的HA患者在接受血浆或FⅧ制剂输注后，出血症状通常能得到有效控制。而AHA患者因体内存在FⅧ抑制物，替代治疗效果较差，甚至无效。本例患者首次接受血浆输注后，出血症状未见明显改善，应考虑存在FⅧ抑制物的可能。但若要最终确诊，尚需FⅧ抑制物的定量检测。

【FⅧ抑制物定量检测】

2025年，中华医学会检验医学分会临床血液体液学组与中国血友病青年协作组联合发布了《凝血因子Ⅷ抑制物定量检测专家共识（2025版）》。该共识是国内首部聚焦FⅧ抑制物定量检测全流程规范化和标准化的专家共识。以下据此共识，对FⅧ抑制物定量检测作简单介绍。

基本概念

将不同稀释度的患者血浆与等量的正常混合血浆（NPP）混合后，置于37 ℃孵育2 h后测定混合样品的剩余FⅧ:C。能使NPP的FⅧ:C减少50%的FⅧ抑制物含量称为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为FⅧ抑制物滴度，报告单位为BU/mL。按检测体系可将FⅧ抑制物定量检测分为Bethesda法和Nijmegen法。

操作步骤（以Bethesda法为例）

使用pH=7.4的0.1 mol/L咪唑缓冲液将样品稀释至各稀释度（如1/2、1/4、1/8、1/16等），最大稀释度可根据实际情况调整。向0.1 mol/L咪唑缓冲液（后称“标准管”）和原倍及各稀释度的样品（后称“检测管”）中加入等量的NPP，混匀后闭盖置于37 ℃孵育2 h（见下图）。原倍检测管的稀释度为1，1/2稀释的检测管的稀释度为2，以此类推。

FⅧ抑制物定量检测样本的稀释及处理过程

图片来源：凝血因子Ⅷ抑制物定量检测专家共识（2025版）

剩余FⅧ∶C检测

FⅧ抑制物定量检测本质上是剩余FⅧ:C检测。起始检测管的选择可结合患者病史决定，本例患者为首次进行FⅧ抑制物定量检测或无FⅧ抑制物阳性史的患者，应将原倍检测管作为起始检测管。

结果判断

检测管的剩余FⅧ:C结果在25%~75%范围内（除原倍检测管的剩余FⅧ:C＞75%外）视为有效结果。

若检测管的剩余FⅧ:C＞50%，则应进一步选择更低稀释度的检测管（直至原倍检测管）进行剩余FⅧ:C检测，直至找到剩余FⅧ:C≤50%的检测管。若检测管的剩余FⅧ:C＜50%，则应进一步选择更高稀释度的检测管进行剩余FⅧ:C检测，直至找到剩余FⅧ:C≥50%的检测管。

选择剩余FⅧ:C最接近50%的检测管的结果进行结果计算。

结果计算

根据共识中提供的公式可得到FⅧ抑制物滴度计算系数。将其与对应的检测管的稀释度相乘，即可得到FⅧ抑制物滴度结果。

结果判断与计算示例

在FⅧ抑制物定量检测过程中，随着检测管稀释度的变化，2型抑制物的多个稀释度检测管的剩余FⅧ:C结果相近。因此在检测（疑似）AHA患者的样品或在发现上述现象时，应制备足够多的检测管进行检测。为帮助读者更直观、深入地理解上述内容，现结合国外相关文献中的数据进行介绍。表中红色部分为最终报告结果。

患者1

患者2

【案例总结】

本例患者成年起病且临床出血表现为皮下片状淤血，外院仅凭APTT延长和FⅧ:C降低便诊断其为HA，并予以血浆输注。然而患者病情持续恶化，甚或面临截肢风险。转入我院后，通过细致的病史采集和多学科协作，综合分析患者起病年龄、家族史、既往史及出血特征，医生高度怀疑其为AHA，而FⅧ抑制物定量检测为明确诊断提供了关键依据。

FⅧ抑制物定量检测的操作流程看似简单，实则对检验人员的操作规范与结果判读能力有较高要求。从样品前处理、稀释度选择、孵育条件控制到结果判断及计算，每一个细节都关乎检测结果的准确性。推动FⅧ抑制物定量检测的标准化，提升检验人员的专业能力，方能为临床提供更可靠的诊断依据。

【知识拓展】

AHA的年发病率约为1.5/100万，可发生于男女各年龄段，两个发病高峰分别为育龄女性的围产期及60岁以上人群。AHA治疗成功的关键在于及时诊断、及早给予恰当的治疗。而AHA的实验室检测遵循“筛查-鉴别-确诊”的递进式路径（见下图）。首先通过APTT纠正试验进行筛查；再进行凝血因子活性检测，若FⅧ:C降低则进一步定量检测FⅧ抑制物滴度。需特别注意的是，狼疮抗凝物（LA）亦可导致APTT延长且无法被纠正，在临床工作中需注意鉴别诊断。对于LA阳性的样品，应排除LA对凝血因子活性检测的干扰，即造成FⅧ:C假性降低。