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氯吡格雷用药监测:基因型和表型究竟该怎么选

氯吡格雷用药监测:基因型和表型究竟该怎么选

十二月 26, 2025

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氯吡格雷用药监测:基因型和表型究竟该怎么选

原创 Werfen 沃芬

 

2025年12月26日 12:00 浙江

中国首部《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》指出,抗血小板是治疗冠心病不可忽视的关键因素,因为血小板的激活与聚集,对于动脉粥样硬化血栓的形成起着重要的作用。

氯吡格雷作为心脑血管疾病治疗过程中重要的抗血小板药物,其有效性一直是广大医生和患者关心的问题。

氯吡格雷

氯吡格雷是一种二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12拮抗剂。其作为噻吩并吡啶类药物,其本身没有抗血小板的药理活性,需要在体内经肝脏内的细胞色素(CY)P450酶系统的作用转化成活性代谢产物才能发挥药理作用。而其转化成活性代谢产物的过程又涉及两个步骤

1.氯吡格雷通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷(2-oxo-clopidogrel),此过程受CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6调节;

2. 2-氧基-氯吡格雷再经过水解形成活性代谢产物(硫醇衍生物),此过程受CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6和CYP3A4调节。生成活性代谢产物后,通过与血小板表面的ADP受体P2Y12不可逆的结合,进而抑制ADP介导的糖蛋白(glycoprotein, GP)IIb/IIIa复合物的活化,从而抑制血小板的激活和聚集过程1

从以上氯吡格雷的代谢过程可以看出,CYP2C19作为关键酶,对氯吡格雷的活化起着至关重要的作用。而目前多数学者普遍认同的与氯吡格雷抵抗相关的基因多态性位点是CYP2C19*2和CYP2C19*3。有研究发现,携带有1个或2个CYP2C19功能缺失等位基因(*2,*3)的患者与非携带者比较,氯吡格雷活性代谢产物的血清学浓度明显降低2。正是基于此,氯吡格雷基因检测作为一种预测氯吡格雷药效的有效手段正在被越来越多的医疗机构所采用。通过基因检测的结果,能够在患者服用氯吡格雷之前,提前预判患者对氯吡格雷的反应,从而避免由于血小板功能抑制不足而导致的血栓事件的发生。这在一定程度上可预测患者的服药结局,能够给医生的决策以及患者的预期作为参考,因此深受医患的信赖。

在真实世界中,影响氯吡格雷代谢的因素很多。除基因因素外,人口学特征、合并疾病以及合并用药也极大地影响药物在体内的抗血小板功能的作用。

年龄的增长可能影响氯吡格雷的吸收和代谢,体重指数(BMI)可能影响药物的分布,这都有可能降低氯吡格雷的药效。

糖尿病患者的血小板功能异常,肾功能不全患者的药代动力学改变以及心功能不全影响肝脏的血流量,也会影响氯吡格雷的效果和代谢。

胃肠道疾病患者常用的质子泵抑制剂(PPI)、高血压患者常用的钙通道阻滞剂,也可能通过抑制CYP2C19酶或药物的吸收导致药效的降低。

由于这些复杂外因的影响,决定氯吡格雷的有效性就不能只看患者的基因型,需要结合服药过程中的状态来综合评估患者的情况——这就是表型检测的意义所在。表型检测是从结果(血小板的实际功能)出发,综合各种因素(基因因素+生物、环境因素)来得到个性化的用药指导建议。因此结论更接近真实状况,更符合患者“此时此刻”的用药状态。

VerifyNow作为氯吡格雷反应表型检测的有效工具,一方面能够直接检测P2Y12受体的阻断水平,另一方面使用“金标准”——光学比浊法(LTA),能够结合患者基因型及自身特点,综合反应在叠加各种影响因素后患者的综合反应3,为临床决策提供更加准确的数据支持。

 

参考文献:

1.郭平平,陈晓霞,王晓蓉,刘振国。阿司匹林和氯吡格雷抗血小板抵抗机制及临床治疗研究进展,《中国临床神经科学》,2019

2.Jia DM, Chen ZB, Zhang MJ, et al. CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China[J]. Stroke, 2013

3.Cencer S, Packard L, Davis A, Ahrar A, Miller M, Khan N, Wees N, Min J. Prevalence of Aspirin or Clopidogrel Pharmacological Resistance in Ischemic Stroke: A Step Toward Precision Medicine. CNS Neurosci Ther. 2025 Mar;31(3):e70343. doi: 10.1111/cns.70343. PMID: 40099828; PMCID: PMC11915341.

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