新闻 凝血
AT 降低者的手术安全
2022/10/21 - 中国
作者：刘晓辉
单位：武汉亚洲心脏病医院
审稿人：吴俊
单位：北京积水潭医院
前言
抗凝血酶（antithrombin，AT）曾称抗凝血酶Ⅲ和肝素辅因子 I，是由肝细胞和血管内皮细胞分泌的糖蛋白，相对分子质量约 58.2kD，半衰期约为 3 天。它是血浆中重要的生理性抗凝因子，占人体总抗凝活性的 70%～80%。抗凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，主要作用于凝血酶和因子 Xa 发挥其抗凝活性，AT 在肝素作用下可使其抗凝活性提高数千倍。当 AT 活性降低时，肝素的抗凝活性明显降低或失去活性，所以在肝素的治疗监测中，须了解 AT 的水平，以防不必要的大剂量的肝素治疗，甚至治疗无效。那术前凝血常规发现 AT 降低的患者如何保证患者手术期间的有效抗凝及术后的出凝血管理呢？
案例经过
1. 入院查体：
1 T 36.5℃ R 17 bpm P 82bpm，神志清楚，口唇及指端无紫绀，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿性啰音，胸骨左缘未触及震颤，心界扩大，P2 亢进伴固定分裂，P2>A2，胸骨左缘第 2 肋间可闻及 2/6 级收缩期杂音，剑突下闻及 3/6 级收缩期杂音，余无特殊。
2 心脏彩超示：左心扩大，左室血栓，二尖瓣前叶裂并中度关闭不全，三尖瓣中-重度关闭不全。
5、左室各节段室壁运动分析：室间隔、左室壁运动幅度普遍明显减低；左室腔心尖部可见-范围 4.9x1.8 厘米的稍强血栓回声附壁，未见瘤样膨出及穿隔分流信号。
2. 实验室检查：
1 三大常规、肝功、电解质、传染病筛查正常。
2 肾功能：S-Crea 105umol/L， UA 445umol/L。
3 NT-ProBNP 8988pg/ml，CTnI正常。
4 凝血功能：FDP、DD 升高，AT 降低，余正常，见下图：
3. 诊疗经过：
1 常规对症治疗；强心，抗凝等。
2 有明确手术指征，择期行外科手术治疗。
问题：患者术前凝血常规检测发现 AT 为 35%，术中需使用体外循环辅助手术，如何保证患者手术期间的有效抗凝及术后的出凝血管理？
方案：针对该患者的实际情况，有以下两种方案可供选择：
①建议更改抗凝药物，尝试阿加曲班、比伐卢定等药物，避开 AT 作用途径；
②输注新鲜血浆，补充 AT，可避免术中肝素抵抗。
选择：采纳意见二。
①AT 降低不是改用阿加曲班或比伐卢定的适应症，也不是肝素的禁忌症。HIT、肝素过敏才是。且我院临床暂时没有这些药物在外科手术中的应用经验，存在风险。
②AT 降低有确切的解决方案：补充 FFP。
③肝素费用远低于其他药物。
4. 临床处理：
临床医生同意检验科的第二种治疗建议，但同时提出问题：
•既然需要使用血浆进行 AT 的补充，那么要输多少血浆？
•什么时候输注能保证患者的手术安全呢？
针对临床医生的疑问，检验科提供以下解决方案：
1 术前补充
① 补充剂量可根据公式计算（目标值为 50% 以上）：
计算需血浆量至少1000ml。
② 由于 AT 在体内的半衰期 2-5 天，因此，可考虑提前输注，避免一次性大量输注导致容量过负荷，另外，也可节约手术时间。可在术前一天输一半。术前 1-2 小时再输一半。
③ 患者术前一天输血浆 600 ml，查 AT 升至 59%，如图：
2 术中跟踪：
① 术前 1-2 小时未输；
② 手术开始后常规给肝素，ACT 达标，约 690s（要求＞480s）；
③ 手术转机开始后发现 ACT 迅速下降到 550s（此时肝素剂量达标，见下图），担心 AT 消耗导致肝素抵抗，再次申请追加血浆 400 ml，后 ACT 恢复稳定，至手术结束。
5. 病情发展：
1 入 ICU 后患者 D 二聚体高，为防止血栓事件，需加强抗凝治疗，但发现 AT 再次下降，如图：
2 检验医师查房建议：小剂量 FFP，边抗边补（可隔日补充 FFP 200 ml）；同时启动华法林桥接，为出院做准备；
3 肝素三项监测，每 12 小时一次。动态监测，实时调整抗凝强度。补充后 AT 上升，达理想抗凝强度。
6. 治疗结果、随访及转归
1 病情稳定后，转出 ICU，于普通病房继续进行药物调整。
2 情况好转后，带药出院。
在本案中，我们采用科学合理的计算方式，同时根据 AT 半衰期，患者手术特征等各方面综合考虑，采用输注新鲜冷冻血浆的方法来改善患者 AT 低下的状况，并及时避免了术中可能出现的肝素抵抗。面对术后再次出现因 AT 降低致临床抗凝治疗面临困难，我们采用多次给予患者小剂量 FFP，补充 AT 的同时持续肝素抗凝，动态监测 Anti-Xa 水平，最终成功帮助患者完成外科围手术的一系列治疗及达到凝血稳定的目标。由此可见，在有肝素抗凝需求的患者中，需根据临床实际情况实时监测抗凝血酶水平，心脏直视手术者更是如此，且该监测应动态进行，及时调整治疗方案以应对随时可变的实际临床需求。
患者术前 AT 降低的原因，我们基本排除常见的获得性低凝血酶的原因，如下图（引用中国医科大学附属第一医院宋鉴清教授的微信公众号）所示，该患者肝功，肾功正常，无 DIC 等。虽然我们建议患者恢复后，再次进行抗凝血酶的活性和抗原检测，以明确是否是遗传性抗凝血酶缺乏症，但遗憾的是患者没有来检测 AT。
肝素反应性降低，通常被称为“肝素抵抗”，但目前对此的诊断或治疗均缺乏共识。在 CPB 期间的发生率为 4% 至 26%[1,2]，并且高度取决于初始肝素剂量及启动 CPB 的目标 ACT。虽然 2011 年胸外科医师学会和心血管麻醉医师学会针对血液保护的指南建议，当出现抗凝血酶介导的肝素耐受时，给予抗凝血酶浓缩物要优于新鲜冷冻血浆 [3]，然而该建议的影响及接受程度尚不得而知，如何进行规范化的抗凝管理期待更多读者的分享。
本文作者
武汉亚洲心脏病医院血栓与止血管理小组核心成员，心血管出凝血MDT管理组成员。国际血栓与止血学会会员，中国动脉粥样硬化学会会员，中国女医师协会会员，中国重症血液净化组血栓与止血学组委员。
参与并完成多项国家自然科学基金的研究工作，发表学术论文多篇，其中SCI 8篇，2019年至今，先后获批并主持湖北省自然科学基金课题，湖北省输血重点专科项目，武汉市课题等多项研究。
本文审稿人
吴俊
国家卫健委能力建设与继续教育中心血栓与止血组长，中国医院协会临床检验专业委员会委员，中华医学会检验分会第十届委员会血液体液学组委员，中国医学装备协会现场快速检测（POCT）装备技术分会副会长，中国医疗器械行业协会现场快速检测(POCT)分会副主任委员，中国中西医结合学会检验分会第二届委员会委员（血液学组副主任委员），北京临检中心血栓与止血专家委员会常务副主委, 北京检验学会常委/血凝学组长，北京医院协会临床检验管理委员会常委/秘书。中华医学检验杂志、临床检验杂志、北京大学学报（ 医学版）、中国医学科学院学报，JTH 等杂志编委及审稿。参编、副主编著作 6 部，以第一作者发表论文 50 余篇。获得多项研究基金。
参考文献
[1] Finley, A. & Greenberg, C. Review article: heparin sensitivity and resistance: management during cardiopulmonary bypass[J]. Anesth Analg, 2013, 116: 1210-1222.
[2] Chen, Y., Phoon, P. H. Y. & Hwang, N. C. Heparin Resistance During Cardiopulmonary Bypass in Adult Cardiac Surgery[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2022, 10.1053/j.jvca.2022.06.021:
[3] Ferraris, V. A., Brown, J. R., Despotis, G. J. et al. 2011 update to the Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelines[J]. Ann Thorac Surg, 2011, 91: 944-982.
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