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凝海拾贝:Anti-Xa 联合 D-二聚体动态监测助力 ECMO 抗凝的精准管理

十二月 29, 2021 12:00 下午 - 中国

抗凝管理是决定体外膜肺氧合(ECMO)成败的关键因素之一。普通肝素是 ECMO 应用最广泛的抗凝剂,当前临床多采用活化凝血时间(ACT)和活化部分凝血活酶时间测定(APTT)来监测肝素,但由于这两个项目存在的影响因素较多,ECMO 的抗凝监测仍存在诸多挑战。Anti-Xa 联合 D-二聚体动态监测,有助于 ECMO 抗凝的精准管理。

案例经过

患者,男性,38 岁,咳嗽咳痰 4 天,发热 3 天。8 月 21 日无明显诱因下出现阵发性咳嗽咳痰,伴头晕、胸闷、阵发性左胸部疼痛,放射至左侧背部。8 月 22 日上午出现发热,自行服药后可恢复正常。8 月 23 日 5 时出现腹泻、气促、大汗淋漓,血气分析初步判断患者轻度缺氧并伴高乳酸代谢性酸中毒,后因患者缺氧加剧转入 ICU。医生予经口气管插管下呼吸机辅助呼吸、抗感染、CRRT 等治疗。8 月 23 日患者夜间仍有发热,经治疗后呼吸衰竭无明显改善。8 月 25 日,我院 ECMO 团队会诊后予行 ECMO 治疗,氧合改善。随后患者转入我院,急诊拟 “重症肺炎、呼吸衰竭” 收入内科 ICU。

入院诊断:重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、Ⅰ型呼吸衰竭、脓毒症、脓毒性休克、急性心力衰竭、多器官功能障碍综合征(MODS)(肝、肾、胰腺、循环、呼吸、血液系统)。

患者入院后行 V-A ECMO 治疗,肝素用量 21.4 U/kg·h,凝血功能检测结果(PT 22.0s,FIB 5.74 g/L,APTT 35.3s,TT 10.3s,D-二聚体 9527 ng/mL)提示 APTT 无明显延长,D-二聚体明显升高。根据指南要求 [1],肝素抗凝治疗时 APTT 的目标值应为基线值的 1.5 - 2.3 倍(约 46 - 70s)。该患者 APTT 明显没有达标,此时的 APTT 能客观反应患者使用肝素的抗凝效果吗?由于脓毒血症造成的血管内皮损伤,患者的 D-二聚体持续升高,此时是否应该继续加大肝素用量?

根据目前的检测结果和临床表现,我们尚无充分的证据分析,所以我们立刻测定抗凝血酶(AT)和 FⅧ活性,并根据武汉亚洲心脏病医院 ECMO 抗凝管理经验加做 Anti-Xa。(检测结果:AT 41%, FⅧ活性 235.5%,Anti-Xa0.23 IU/mL。)

结果表明,由于脓毒血症造成高凝状态使 AT 消耗增加,加上 CRRT 带来的 AT 滤除,AT 活性明显下降,肝素抗凝效果必然受到影响。此外,炎症状态下,FⅧ作为急性时相反应蛋白活性异常增高,使 APTT 代偿缩短。此时 APTT 不能客观反应患者使用肝素的抗凝效果。

Anti-Xa 为 0.23 IU/mL,虽未达到 VTE 治疗的预期范围 0.3 - 0.7 IU/mL[2],但既往有文献报道 [3],考虑 ECMO 抗凝管理中出血风险大于血栓风险,建议把抗凝目标降为 0.2 - 0.4 IU/mL。而且此时肝素用量已经达到了 21.4 U/kg·h,超过了指南中推荐的 18 U/kg·h,如果继续加大肝素用量,可能会增加出血风险。

因此,我们决定以 “ D-二聚体监测指导下的低强度抗凝” (武汉亚洲心脏病医院 ECMO 抗凝管理经验)为基本策略,建议:

1

维持当前肝素用量,补充新鲜冰冻血浆(抗凝蛋白 AT,以加强肝素起效);

2

动态监测 D-二聚体,以 D-二聚体不上升为基准,在间断给予新鲜冰冻血浆(FFP)的基础上调整肝素用量。

根据检验科的建议,8 月 25 日至 28 日间断给予 FFP,肝素用量从 21.4 降为 18 U/kg· h,D-二聚体继续下降,Anti-Xa 活性在 0.2 - 0.4 IU/mL,具体见下表,D-二聚体和血小板变化见图 2。8 月 28 日下午患者成功撤机。

表1 8 月 25 日至 28 日患者肝素用量、D-二聚体、Anti-Xa 和 APTT 的关系

123

*两个时间点分别的检测结果

234

图 2 患者 D-二聚体和血小板(PLT)变化情况

撤离 ECMO 后,我们发现 D-二聚体又呈上升趋势,考虑到脓毒血症或脓毒血症性休克的血栓风险 [4],我们再次给予建议:恢复肝素抗凝(8 U/kg·h 开始),仍间断给予 FFP,监测 D-二聚体、AT 和 Anti-Xa 的变化,以 D-二聚体不上升为基准,采用最低剂量肝素抗凝。这样,患者的 D-二聚体平稳下降,患者顺利康复出院。

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图 3 患者康复出院

案例总结

在 ECMO 的治疗下,患者氧合得到了显著改善,但体外循环对抗凝药物的需求,机体高凝状态对抗凝药物的拮抗,二者短兵相接、矛盾汇集。患者在大量应用肝素时,由于 AT 缺乏,无法充分发挥抗凝作用,炎性因子 FⅧ 异常升高使 APTT 代偿性缩短,对抗凝效果的判断造成干扰。而 Anti-Xa 检测的是肝素-AT 复合物的抗凝能力,能够精准地反应肝素在体内的抗凝效果。在本案例中,Anti-Xa 的检测及时、准确地反应了患者当前的肝素抗凝能力,如果仅凭 APTT 结果指导抗凝,可能会引导临床继续加大肝素用量,从而给患者带来出血的高危风险。

纸上得来终觉浅,绝知此事要躬行。众多的临床实践告诉我们,在进行肝素抗凝治疗监测中,须先了解 AT 的水平,以防不必要的大剂量的肝素使用。对于肝素的监测,Anti-Xa 的特异性和敏感性远高于 APTT。Anti-Xa 的应用,不应简单地采用 0.3 - 0.7 IU/mL 的范围,须在 D-二聚体的动态监测下保驾护航,协助临床医生制定更符合患者实际的治疗方案。

知识拓展

重症肺炎是感染性疾病患者死亡最常见的病因之一,脓毒性休克患者的病死率可达 50% 以上,认识肺部感染尤其是重症感染时的凝血及纤溶系统的动态变化,探索抗凝及促纤溶药物的应用时机,对临床改善危重病患者的预后有重要意义。本案例以重症肺炎急性起病,逐步演变为脓毒血症休克,呼吸衰竭,多器官功能障碍。脓毒血症的发病机理是病原微生物侵入机体,内、外毒素的作用激发炎性介质的级联反应扩散,促使血管内皮损伤,促凝物质增加,抗凝物质减少或功能下降,使机体处于高凝状态,乃至于并发 DIC 的风险 [5]

(致谢:感谢武汉亚洲心脏病医院杨军主任对本案例的指导!感谢北京积水潭医院吴俊主任对本文的指导!)

本文作者

张福勇

医学硕士,主管技师

长期从事出凝血检验与临床一线工作。

中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会委员,广西寄生虫学会委员,『凝血 6 因子』公众号负责人。

负责厅级科研课题 1 项、校级教改重点课题 1 项,参编医学专著 2 部,发表论文数篇。

曾获全国检验医学学术会议优秀论文奖,临床检验诊断技能大赛华南赛区一等奖、全国总决赛三等奖,全国医学检验技术专业金微课大赛二等奖。

本文审稿人

吴俊

医学博士,博士后,主任医师,北京大学副教授,硕士导师,北京积水潭医院检验科主任。

国家卫健委能力建设与继续教育中心血栓与止血组长,中国医院协会临床检验专业委员会委员,中华医学会检验分会第十届委员会血液体液学组委员,中国医学装备协会现场快速检测(POCT)装备技术分会副会长,中国医疗器械行业协会现场快速检测(POCT)分会副主任委员,中国中西医结合学会检验分会第二届委员会委员(血液学组副主任委员),北京临检中心血栓与止血专家委员会常务副主委, 北京检验学会常委/血凝学组长,北京医院协会临床检验管理委员会常委/秘书。中华医学检验杂志、临床检验杂志、北京大学学报( 医学版)、中国医学科学院学报,JTH 等杂志编委及审稿。参编、副主编著作 6 部,以第一作者发表论文 50 余篇。获得多项研究基金。

参考文献

[1] 《中国血栓性疾病防治指南》专家委员会. 中国血栓性疾病防治指南[J]. 中华医学杂志,2018,98(36):2861-2888.

[2] Bates S M ,  Weitz J I . Coagulation Assays[J]. Circulation, 2005, 112(4):e53.

[3] Delmas C ,  Jacquemin A ,  Vardon-Bounes F , et al. Anticoagulation Monitoring Under ECMO Support: A Comparative Study Between the Activated Coagulation Time and the Anti-Xa Activity Assay[J]. Journal of Intensive Care Medicine, 2018:088506661877693.

[4] Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021[J]. Intensive care medicine. 2021 Oct 2:1-67. 

[5] 中华医学会急诊医学分会,中华危重病急救医学杂志编辑委员会,脓毒症并发弥散性血管内凝血诊治急诊专家共识专家组. 脓毒症并发弥散性血管内凝血诊治急诊专家共识[J]. 中华危重病急救医学,2017,29(7):577-580.

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